信使RNA（mRNA）是生命的关键分子。理论上，它可以编码任何人类所需的蛋白质，因此可以探索治疗几乎所有基于蛋白质的疾病，被称为“万能钥匙”。但是，mRNA药物研发并非一帆风顺：1961年mRNA首次被科研人员发现，1990年美国威斯康星大学的Jon Wolff实验团队首次报道将体外转录的mRNA注射入小鼠体内后产生免疫反应，直到新冠肺炎疫情爆发，mRNA技术才首次应用于人体——2020年12月，全球首个mRNA疫苗BNT162b2在英国获得紧急使用授权，2021年8月获得美国食品药品管理局（FDA）批准，用于新冠肺炎的预防。 从动物实验到应用于人体，潜力巨大的mRNA药物走走停停，是什么原因阻碍了它前进的脚步，历经整整半个世纪才来到了我们面前？ mRNA分子量大，带负电荷，不能自由通过生物膜；易被血浆和组织中RNase酶降解，被肝肾快速清除和被免疫系统识别，体内半衰期短；进入细胞后“卡”在内吞体中，无法发挥正常功能...

免疫细胞负责抵御细菌、病毒等入侵我们的身体，并及时清除病变、衰老和癌变细胞，但遭遇突如其来的新型病毒，往往会令免疫细胞“措手不及”。为此，人类发明疫苗来助力免疫系统。疫苗是怎样研制出来的？它又怎样保护我们的身体？这条长漫告诉你！...

1897年，不到30岁的费利克斯·霍夫曼在德国一家名叫拜耳的小公司里，经过无数个日夜的奋斗，终于合成了一种叫乙酰水杨酸的物质，这就是世界上第一个合成药物阿司匹林。1975年，英国科学家Milstein和法国科学家Kohler将鼠源的B淋巴细胞同肿瘤细胞融合形成杂交瘤细胞，第一代单克隆抗体（MAb）就此诞生。1978年，美国哈佛大学的Paul Zamecnik等证明了合成的反义寡聚核苷酸可以抑制Rouse肉瘤，从此开启了核酸药物的研究。 从小分子化学药物，到以抗体为代表的生物技术药物，再到今天冉冉升起的核酸药物，125年、77年、44年过去了，不同的药物研发历史舞台中央，站立的是不同的主角。与小分子化学药物和以抗体药物截然不同的核酸药物研究，克服了一系列成药瓶颈，被寄予成为第三大类型药物的厚望。 作为生命的最基本物质之一，核酸是由许多核苷酸聚合成的生物大分子化合物，包括脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。核酸药物则是一类以具有不同功能的寡聚RNA或寡聚DNA为基本结构...

顺治十七年（1660年）福临一生中最喜欢的女子董鄂妃患天花而死，次年正月福临也染上了天花。临终前，在选择谁当皇位继承人这个重大问题上，他向一向敬重的德国传教士汤若望征询意见。汤若望给出的建议人选是当时年仅8岁的玄烨，即清圣祖康熙皇帝。理由很简单：清朝几代君王，都受到天花病毒的困扰，玄烨以前出过天花，就不会再得天花，也能长久地统治下去，不至于频繁更换皇帝。 我们姑且不去探究康熙皇帝是否就是因为“天花之福”而坐上龙椅，但他患过天花之后没有再患却是千真万确，还成为了中国历史上在位时间最长的皇帝（61年）。那时的人们并不清楚为什么得过天花后就不会再得，而今天的免疫学却能给出答案，那就是特异性免疫。 免疫系统分为非特异性（先天性）免疫和特异性（后天性）免疫两大类。外界病原体（如病毒）侵入机体后，如果闯过了非特异性免疫的第一二道屏防线，那第三道防线——特异性免疫就要发挥作用了。 特异性免疫是人体在出生以后逐渐建立起来的后天防御功能，只针对某一特定的病原...

乙肝疫苗、卡介苗、脊灰疫苗……从出生起，你一定打过不少预防针，但你知道，为什么打预防针能预防疾病吗？我们知道，大自然中存在着很多的病原微生物，对我们的健康造成威胁。而人类在长期进化过程中“练就”出一种自我保护能力，这就是免疫功能。依靠这种功能，人体时时刻刻监视着身体内部的变化，识别“敌我”，从而抵抗进入体内的外来病原微生物，并清扫内部变异垃圾，保护自身健康。免疫包括非特异性免疫和特异性免疫。非特异性免疫，也称先天性免疫，是机体先天所具有的与生俱来的维护健康的功能。它针对的是多种而不是任何特定的病原体，本能地对所有外来物质、病菌、异物等具有排异和吞噬作用。比如皮肤、黏膜，体液中的抗菌物质（溶酶体）和吞噬细胞（如巨噬细胞和树突状细胞），它们构筑了我们人体抵御病原体攻击的前两道防线：皮肤有很厚的角质层起到阻挡病原体的作用，皮肤产生的分泌物具有杀菌作用，呼吸道黏膜的纤毛可以清扫异物；体液中的杀菌物质具有杀菌作用，吞噬细胞...

种瓜得瓜，种豆得豆，这是自然界里极其普通的规律。可为什么种瓜不会得豆呢？生物界这种奇妙的遗传特征，是由隐藏在细胞核内的基因决定的。 基因一词，源于希腊语单词“genos”，由丹麦植物学家威廉·约翰森1909年创造。它是带有遗传信息的脱氧核糖核酸（DNA）片段，是生命体中承载遗传信息的因子。 遗传物质的发现 人体由很多细胞组成，每一细胞都有其复杂结构。在细胞核中含有一种叫做染色体的结构，DNA就藏于染色体之中。DNA是一种特殊的生物大分子，可以组成遗传指令，决定生物的发育和生命活动的进行。它的主要作用是储存遗传信息，含有遗传信息的DNA片段就是我们通常所说的基因。 说起DNA，不得不提到瑞士科学家弗雷德里希·米歇尔。1968年，米歇尔在伤员用过的绷带上看到了伤口流出的脓液，这些脓液中含有大量的白细胞。他将这些脓液带回研究所进行研究，用化学方法提取出一种含有大量磷和氮的物质。他意识到，这种新发现的物质同当时所知的细胞中的其他物质差异非常大，...

2022年开年的《science》杂志，以封面文章的形式刊载了一篇基于mRNA技术而实现CAR-T细胞技术的突破性研究：美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究团队利用一次mRNA注射，在患心衰的小鼠体内实现CAR-T治疗，成功修复了小鼠心脏的功能。 这不由让我们再次惊叹，因为新冠肺炎而声名大噪的mRNA技术，在其他疾病领域的应用也不容小觑，如对肿瘤、心脏病、罕见病、自身免疫性疾病等的治疗前景同样值得期待。 mRNA技术的应用，目前最大的焦点主要集中在肿瘤和传染病两个领域。当前，恶性肿瘤仍是威胁全球健康的“头号杀手”。2021年12月，著名肿瘤学术期刊《JAMA Oncology》发表的最新全球癌症地图显示， 2010—2019年，全球204个国家/地区中，新发癌症病例从1870万人增加到2360万人，增加了26.3%；癌症死亡病例数从829万人增加到1000万人，增加了20.9%。癌症死亡数占总死亡数的比例也有所增加，从2010年的15.7%上升到20...

mRNA从被发现开始，在长达几十年的时间里，不稳定性和免疫原性等难题使其研发之路布满荆棘。进入21世纪，mRNA合成、修饰技术、递送技术等的突破基本解决了上述难题，mRNA技术从低迷中重焕生机。上期我们知道了mRNA技术“此物从何来”，现在我们来看看它为什么令人“对之惊且喜”呢？ 使用传统的药物研发手段，我们可以设计出能与靶点蛋白结合发挥治疗作用的小分子药物，但可成药的靶点蛋白数量有限，靶向性差。小分子药物之后，生物技术药物逐渐占据舞台中心成为主角，如其中的代表性药物抗体可作用的靶点蛋白种类更多，且通过蛋白质工程技术亲和性得以提高，毒性降低等。但是，抗体药物的分子结构更加复杂，生产成本更高。更为不利的是，这两类药物的研发周期均较长（一般10-15年），生产工艺也更为复杂。如果类似于新冠肺炎疫情等特殊情况突然发生，谁又能等得起呢？ 相比之下，采用核酸类技术手段研发药物，并非与靶点蛋白直接结合，而是基于碱基互补配对原则对表达相关蛋白的基因进行调...